研究背景

膽酸在人體中具有至關(guān)重要的生理功能，主要參與脂肪的消化吸收和膽固醇的代謝調(diào)節(jié)。作為肝臟中膽固醇代謝的終產(chǎn)物，膽酸通過腸肝循環(huán)不斷再利用，維持著機(jī)體的代謝平衡。然而，當(dāng)肝膽疾病導(dǎo)致膽汁流動(dòng)受阻，發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽酸無法正常代謝，導(dǎo)致其在體內(nèi)積累。高達(dá)80%的膽汁淤積患者伴有嚴(yán)重的、全身性瘙癢癥狀，極大地影響了病人的生活質(zhì)量。然而迄今為止，膽汁淤積瘙癢的分子機(jī)制仍不明確，且缺少有效的治療藥物。針對(duì)這一醫(yī)學(xué)難題和未被滿足的臨床需求，科學(xué)界與制藥工業(yè)界一直在尋求創(chuàng)新的解決方案。

2024年10月29日，北京大學(xué)雷曉光課題組、李毓龍課題組及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳煜課題組合作，在國際權(quán)威期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志上在線發(fā)表了題為：“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的開拓性研究成果，深入闡明了膽汁淤積瘙癢的分子機(jī)制，首次解析了膽酸分子與“癢”受體蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，最終開發(fā)出對(duì)膽汁淤積等肝膽疾病具有良好治療效果且克服了傳統(tǒng)藥物瘙癢副作用的候選藥物分子。該科學(xué)突破將極大推動(dòng)相關(guān)疾病的創(chuàng)新藥物開發(fā)。

研究?jī)?nèi)容

該研究首先通過與臨床醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，針對(duì)膽汁淤積瘙癢患者血漿中的膽酸成分進(jìn)行系統(tǒng)地代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了3位磺酸化修飾的膽酸分子在伴有嚴(yán)重瘙癢癥狀的患者體內(nèi)的含量顯著升高。這類磺酸化修飾的膽酸有望作為一種新的生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)瘙癢的發(fā)生。李毓龍課題組與雷曉光課題組合作，在之前的研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)在人類背根神經(jīng)節(jié)中的G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX4 （簡(jiǎn)稱：hX4）會(huì)感應(yīng)內(nèi)源性膽酸分子，從而被激活、導(dǎo)致系統(tǒng)性瘙癢（Yu, et al. elife, 2019）。然而，具體哪種類型的膽酸分子可以更有效激活hX4，以及hX4是怎樣被膽酸分子激活的等一系列科學(xué)問題還亟待闡明。

該研究充分證明了在膽汁淤積瘙癢病人體內(nèi)，磺酸化修飾的膽酸是激活“癢”受體hX4的主要貢獻(xiàn)者。為了進(jìn)一步揭示hX4與膽酸分子相關(guān)作用的分子機(jī)制，研究者利用低溫冷凍電鏡技術(shù)（cryo-EM），成功地解析了磷酸化修飾膽酸（DCA-3P）與hX4的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)，詳細(xì)闡明了膽酸激活hX4的分子機(jī)制。這一結(jié)構(gòu)信息展示了膽酸分子中的3號(hào)位羥基基團(tuán)和磺酸化修飾在激活hX4過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，為我們理解膽酸誘發(fā)瘙癢提供了全新視角。

在對(duì)膽酸和瘙癢機(jī)制進(jìn)行深入研究的同時(shí)，研究者也關(guān)注到現(xiàn)有的治療膽汁淤積癥的臨床藥物奧貝膽酸（OCA）在治療過程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的瘙癢副作用。OCA是一種強(qiáng)效的法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，廣泛用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。然而，其劑量依賴性的瘙癢副作用限制了OCA在臨床中的廣泛應(yīng)用。該研究中，研究者通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，OCA引發(fā)的瘙癢副作用正是通過激活hX4受體實(shí)現(xiàn)的。

基于對(duì)膽酸類化合物激活hX4分子機(jī)制的研究，研究者對(duì)OCA進(jìn)行了精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)改造，去除了其激活hX4的關(guān)鍵基團(tuán)，3號(hào)位羥基結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了全新的先導(dǎo)化合物C7。實(shí)驗(yàn)表明，C7失去了激活“癢”受體hX4的能力，因而不會(huì)引發(fā)瘙癢副作用，但保留了起到治療效果的，對(duì)于FXR的激活能力。在多個(gè)動(dòng)物模型中，C7展現(xiàn)出對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝臟疾病的良好治療效果，并且不產(chǎn)生瘙癢副作用。這一重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)與具有治療潛能的先導(dǎo)藥物分子的誕生為臨床肝膽疾病治療提供了全新的可能性，同時(shí)有望針對(duì)膽汁淤積瘙癢這一未被滿足的臨床需求開發(fā)出“first-in-class”的原創(chuàng)性候選藥物分子。

作者信息

雷曉光教授構(gòu)思了最初概念并啟動(dòng)該項(xiàng)研究，并與李毓龍教授管理整個(gè)研究項(xiàng)目。北京大學(xué)雷曉光教授、李毓龍教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳煜教授為論文的共同通訊作者。雷曉光課題組博士研究生楊軍、李毓龍課題組趙天軍博士、雷曉光課題組范俊萍博士和陳煜課題組鄒懷斌博士為該論文的共同第一作者。雷曉光課題組郭富生、史堯鋮、岳宗偉、王鑫、白英杰博士、博士研究生柯瀚，李毓龍課題組博士研究生蘭廣毅、余華晟博士，海派泰克醫(yī)藥科技公司汪曉明博士、李帥、劉英俊也做出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、北京分子科學(xué)國家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合研究中心、北京市“卓越青年科學(xué)家計(jì)劃”、新基石基金會(huì)科學(xué)探索獎(jiǎng)等項(xiàng)目和單位的資助。

北京大學(xué)分子工程蘇南研究院響應(yīng)國家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略，立足北京大學(xué)乃至全球優(yōu)勢(shì)技術(shù)和人才資源，以國家戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求為導(dǎo)向，開展生物醫(yī)藥、新能源、新材料領(lǐng)域創(chuàng)新成果的產(chǎn)業(yè)化技術(shù)研究、關(guān)鍵共性技術(shù)開發(fā)、企業(yè)孵化、公共測(cè)試服務(wù)和產(chǎn)業(yè)人才培養(yǎng)，并通過產(chǎn)業(yè)基金的設(shè)置與運(yùn)用，培育一批戰(zhàn)略性高新技術(shù)企業(yè)，推動(dòng)核心企業(yè)上市發(fā)展，實(shí)現(xiàn)科技創(chuàng)新引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展、產(chǎn)業(yè)發(fā)展促進(jìn)原始創(chuàng)新的良性循環(huán)，實(shí)現(xiàn)服務(wù)地方和國家產(chǎn)業(yè)發(fā)展和轉(zhuǎn)型需求、服務(wù)北京大學(xué)科學(xué)研究原始創(chuàng)新的發(fā)展目標(biāo)。