HPK1蛋白

HPK1蛋白結(jié)構(gòu)由N端ste20樣激酶結(jié)構(gòu)域（HPK1-KD）、四個(gè)富含脯氨酸（PR）的基序（PR1、PR2、PR3、PR4）和C端的枸櫞同源結(jié)構(gòu)域組成（圖1）。PR1、PR2和PR4可與一系列含有Src同源3（SH3）結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白結(jié)合，如Grb2、Gads、Crk I/II、CrkL、Nck和HIP-55。HPK1的C端同源結(jié)構(gòu)域可能作為調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域參與分子間相互作用。在調(diào)亡細(xì)胞中，全長(zhǎng)HPK1可在半胱氨酸蛋白酶切割位點(diǎn)（DDVD）被Caspas3切割，被裂解為N 末端（HPK1-N）結(jié)構(gòu)，域與C 末端（HPK1-C）結(jié)構(gòu)域，HPK1-C 結(jié)構(gòu)域?qū)F-kB 通路有抑制作用，而HPK1-N 結(jié)構(gòu)域保留了激活JNK 的能力，但不能結(jié)合接頭蛋白。

HPK1主要在淋巴器官/組織中表達(dá)，包括骨髓、淋巴結(jié)、胸腺、脾臟、胎盤、胎肝;在所有造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞中表達(dá)，如造血祖細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞。HPK1激酶是TCR信號(hào)的關(guān)鍵負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，能負(fù)調(diào)控樹突細(xì)胞活化和T細(xì)胞與中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞B細(xì)胞反饋；而抑制HPK1可增強(qiáng)T細(xì)胞活性，從而提高抗腫瘤免疫。在T-細(xì)胞中，TCR接合觸發(fā)了膜近端脂筏的一系列事件，包括酪氨酸激酶Lck和Zap70的激活以及LAT的銜接蛋白SLP76的募集。附加信號(hào)蛋白與SLP76的關(guān)聯(lián)產(chǎn)生信號(hào)體復(fù)合物，導(dǎo)致T細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在TCR激活后，HPK1被接合蛋白如Gads和Grb2招募到TCR復(fù)合體中，Lck/Zap70使HPK1的Tyr381位點(diǎn)磷酸化，從而為SLP76創(chuàng)建一個(gè)對(duì)接位點(diǎn)，HPK1通過(guò)磷酰化SLP76上的Ser376和Gads上的Thr254激活SLP76，其磷酸化的復(fù)合體參與ERK信號(hào)途徑的下調(diào)，14-3-3的募集和隨后的TCR復(fù)合物的分解，因此抑制了TCR信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致TCR信號(hào)通路和T細(xì)胞增殖下降（圖2）。

研究表明，自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎，患者外周血單核細(xì)胞和T 細(xì)胞中，均檢測(cè)到HPK1 表達(dá)水平下調(diào)。此外，HPK1 與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)；HPK1 與多種T 細(xì)胞衰竭信號(hào)( CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2 及LAG3) 呈正相關(guān)；同時(shí)，HPK1的表達(dá)水平與多種腫瘤患者的生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，如腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤、腎透明細(xì)胞癌、胰腺癌以及浸潤(rùn)性乳腺癌等。HPK1 誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞障礙，減弱T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的免疫應(yīng)答，是一個(gè)潛在的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。

青云瑞晶自研快訊

HPK1蛋白實(shí)驗(yàn)結(jié)果展示